Alzheimer : des chercheurs japonais isolent la graine toxique initiale dans le cerveau, 20 ans avant les symptômes

Des scientifiques japonais viennent d’isoler la structure protéique qui enclenche l’accumulation toxique dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, deux décennies avant tout symptôme.

L’équipe du Centre national de neurologie et de psychiatrie de Tokyo a publié ses résultats en juillet dans la revue Brain Communications. Ils ont baptisé cette structure « Peak 1 amyloïde bêta » : une sorte de germe microscopique sur lequel viennent s’agréger, lentement, les protéines toxiques qui forment les plaques séniles. Ces plaques détruisent les connexions entre neurones et provoquent le déclin cognitif.

Depuis des années, les spécialistes savaient que l’amyloïde bêta s’amassait dans le cerveau des malades. Mais ils ignoraient ce qui amorçait ce processus. Les chercheurs japonais pensent avoir trouvé l’élément déclencheur.

Une expérience sur souris transgéniques qui isole le germe

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Pour remonter à l’origine du phénomène, les scientifiques ont travaillé sur des souris modifiées génétiquement afin de produire davantage de protéines toxiques dans leur cerveau. Première surprise : toutes n’ont pas développé d’accumulation anormale. Seuls certains animaux ont présenté des plaques séniles^[1].

L’équipe a alors isolé trois types d’assemblages de bêta-amyloïde soluble, selon leur taille. Ils ont injecté ces différentes formes dans l’hippocampe de jeunes souris. Quatre mois plus tard, une seule forme avait provoqué l’apparition de nouveaux dépôts : celle contenant de très grands assemblages de protéines^[2]. Les autres formes n’ont eu aucun effet.

Les chercheurs ont ensuite autopsié le cerveau de personnes décédées qui avaient souffert d’Alzheimer. Ils y ont retrouvé cette même graine. C’est comme ça qu’ils ont confirmé son rôle central dans l’apparition de la maladie.

Une cible thérapeutique nouvelle, au-delà des traitements actuels

Les médicaments actuellement prescrits aux patients visent surtout à éliminer ou réduire les plaques de protéines toxiques une fois qu’elles se sont formées. Le lécanemab et le donanemab, autorisés récemment, ciblent l’accumulation d’amyloïde et ralentissent modestement le déclin cognitif.

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Avec cette découverte, les laboratoires peuvent désormais se demander comment bloquer l’apparition du germe lui-même, bien avant que les plaques ne se forment. L’enjeu : empêcher l’accumulation toxique dès son origine, quand les neurones sont encore intacts. Un médicament expérimental testé aux États-Unis s’attaque déjà à une autre protéine impliquée, la protéine tau, en réduisant sa production par le gène responsable. Mais aucune molécule ne cible encore spécifiquement le « Peak 1 amyloïde bêta ».

L’accumulation d’amyloïde commence environ vingt ans avant l’apparition des premiers symptômes. De nombreux scientifiques estiment que cette accumulation finit par déclencher la formation d’une forme anormale de protéine tau, qui forme des enchevêtrements dans les neurones et provoque le déclin cognitif.

Pourquoi ce germe change la donne thérapeutique

Nouvelle cible thérapeutique

Bloquer le germe avant la formation des plaques, et non plus seulement réduire les dépôts existants. Cela ouvre la voie à une prévention primaire ciblée, deux décennies avant tout symptôme.

Fenêtre d'intervention précoce

L'accumulation commence vingt ans avant les symptômes. Détecter et agir sur le germe dès cette phase pourrait préserver les neurones intacts, avant tout déclin cognitif.

Modèle expérimental transposable

Les souris transgéniques ont permis d'isoler trois types d'assemblages protéiques, dont un seul déclenche la maladie. Cette méthode facilite le criblage de molécules candidates.

Enjeu démographique majeur

Le Japon compte près de cinq millions de personnes atteintes de démence. Le vieillissement mondial multiplie l'urgence de traitements préventifs efficaces.

Un enjeu gigantesque au Japon, modèle du vieillissement mondial

Au Japon, près de cinq millions de personnes vivent déjà avec une forme de démence. Le vieillissement accéléré de la population rend l’enjeu particulièrement aigu. Le pays est devenu un terrain d’observation majeur pour les maladies neurodégénératives. Historiquement, des chercheurs japonais ont déjà contribué à caractériser les peptides amyloïdes bêta et à développer des biomarqueurs plasmatiques permettant de détecter la maladie par une simple prise de sang, bien avant les symptômes^[5].

Ces travaux sur le « Peak 1 amyloïde bêta » ouvrent une nouvelle voie. Ils ne changent rien, immédiatement, pour les malades actuels. Mais ils permettent aux équipes de recherche de cibler l’étincelle plutôt que l’incendie déjà déclaré. C’est un déplacement du curseur thérapeutique, de la réduction des dégâts vers la prévention primaire.