Alzheimer : des chercheurs japonais identifient la « graine » qui déclenche les plaques cérébrales, 20 ans avant les symptômes

Une équipe du Centre national de neurologie et de psychiatrie de Tokyo identifie une protéine qui pourrait déclencher l’accumulation toxique à l’origine d’Alzheimer, bien avant l’apparition des symptômes.

Les résultats viennent d’être publiés dans Brain Communications. Ils marquent une avancée dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer : pour la première fois, des chercheurs japonais ont mis en lumière une structure protéique qui semble agir comme une étincelle, un point de départ à l’accumulation de plaques toxiques dans le cerveau. Cette « graine », baptisée « Peak 1 amyloïde bêta », pourrait expliquer pourquoi certaines personnes développent la maladie et d’autres non, alors même que toutes produisent des protéines amyloïdes.

On sait depuis longtemps que la maladie d’Alzheimer détruit progressivement les connexions entre différentes régions du cerveau. On sait aussi que cette destruction est provoquée par l’accumulation anormale d’une protéine toxique, l’amyloïde bêta, qui s’amasse en plaques et tue les cellules nerveuses. Ce processus commence environ deux décennies avant l’apparition des premiers symptômes. Mais jusqu’à présent, le mécanisme exact qui lance cette accumulation restait flou.

Une expérience sur des souris modifiées génétiquement

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Pour remonter à l’origine du phénomène, l’équipe du Centre national de neurologie et de psychiatrie de Tokyo a travaillé sur des souris génétiquement modifiées pour produire davantage de protéines amyloïdes dans leur cerveau^[1]. Toutes ne développaient pourtant pas d’accumulation anormale de ces protéines. Toutes n’ont pas non plus souffert de troubles cognitifs.

Les chercheurs ont isolé différentes formes d’amyloïde bêta soluble provenant de cerveaux de souris, puis les ont classées selon la taille des assemblages de protéines. Ils ont identifié trois types distincts. Ensuite, ils ont injecté chacune de ces formes dans l’hippocampe de jeunes souris génétiquement modifiées pour développer Alzheimer. Quatre mois plus tard, une seule forme avait provoqué l’apparition de nouveaux dépôts d’amyloïde bêta : celle qui contenait de très grands assemblages de cette protéine^[2]. Les autres formes n’ont eu aucun effet.

C’est ainsi qu’ils ont repéré la présence, chez les souris malades, d’un germe particulier, une structure protéique qui provoque la formation de plaques séniles. Pour confirmer leur hypothèse, les scientifiques ont ensuite autopsié le cerveau de personnes décédées qui avaient souffert d’Alzheimer. Ils ont retrouvé cette même substance, cette même graine. Le rôle central de cette protéine dans l’apparition de la maladie était confirmé.

Vers des traitements ciblant l’amorce, pas seulement les plaques

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Les médicaments actuels contre Alzheimer, comme le lécanemab ou le donanemab, tentent d’éliminer ou de réduire les plaques de protéines toxiques qui détruisent les connexions cérébrales. Ils peuvent ralentir modestement le déclin cognitif, mais ne s’attaquent pas à l’origine du problème.

Avec cette découverte, les laboratoires pourront désormais explorer une autre voie : bloquer l’apparition du germe lui-même, empêcher la formation de cette structure « Peak 1 amyloïde bêta » qui lance tout le processus. Cela pourrait ouvrir la voie à des traitements préventifs, administrés bien avant l’apparition des symptômes, au stade préclinique de la maladie.

Au Japon, l’enjeu est gigantesque. Avec le vieillissement accéléré de la population, on estime que près de cinq millions de personnes vivent déjà avec une forme de démence. Le pays investit massivement dans la recherche sur les maladies neurodégénératives, et cette publication dans Brain Communications pourrait accélérer le développement de nouvelles molécules.

Pourquoi cette protéine change la recherche sur Alzheimer

Comprendre l'amorce

Pour la première fois, des chercheurs identifient la structure protéique qui lance l'accumulation toxique, bien avant les symptômes. Cela ouvre la voie à des traitements préventifs.

Bloquer à la source

Les médicaments actuels tentent de réduire les plaques déjà formées. La découverte japonaise permet d'envisager des traitements qui empêchent la formation du germe lui-même.

Enjeu démographique

Avec 5 millions de Japonais vivant avec une démence, le vieillissement accéléré de la population rend la recherche sur Alzheimer prioritaire au Japon.

Pistes complémentaires

D'autres équipes explorent des voies différentes : réduction de la protéine tau, stimulation de la néprilysine par la dopamine. La convergence de ces travaux dessine une nouvelle génération de traitements.

D’autres pistes dans la lutte contre Alzheimer

D’autres équipes explorent des voies complémentaires. Un médicament expérimental, le diranersen, a récemment montré qu’il pouvait ralentir la maladie d’Alzheimer à un stade précoce en réduisant les niveaux d’une autre protéine toxique, la protéine tau^[3]. Cette protéine forme des enchevêtrements dans les neurones, provoquant l’apparition des symptômes. Contrairement aux traitements actuels qui ciblent l’amyloïde, le diranersen agit en ordonnant au gène responsable de la production de tau d’en produire moins.

Une autre équipe du Centre RIKEN au Japon a découvert que la dopamine pourrait contribuer à réduire les symptômes de la maladie d’Alzheimer en stimulant la production de néprilysine, une enzyme capable de détruire les plaques bêta-amyloïdes nocives. Mais le traitement à la L-DOPA, utilisé pour augmenter la dopamine, est connu pour avoir de graves effets secondaires chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Les chercheurs explorent donc comment la dopamine régule la néprilysine dans le cerveau, ce qui devrait donner lieu à une nouvelle approche préventive.

La convergence de ces travaux dessine une nouvelle génération de traitements : non plus seulement réduire les plaques, mais bloquer leur formation à la source, ou cibler d’autres protéines toxiques comme tau. La découverte japonaise sur « Peak 1 amyloïde bêta » s’inscrit dans ce mouvement. Elle ne changera rien pour les malades aujourd’hui, mais elle pourrait modifier la donne pour les générations futures.